近日，澳门威斯人0168药物化学系与药理学系科研团队在药学领域国际权威期刊Journal of Medicinal Chemistry（中科院一区）发表了题为“Synthesis and Bioevaluation of 3‑(Arylmethylene)indole Derivatives: Discovery of a Novel ALK Modulator with Antiglioblastoma Activities”的研究论文。我院冯黎黎博士、2021级博士生陈祥、2019级硕士生盛刚为本文共同第一作者，陈冬寅副教授、孙美玲副教授、韩峰教授为本文共同通讯作者。
脑胶质瘤是起源于神经胶质细胞的神经外胚层肿瘤，其发病率为5~8/10万，约占颅内肿瘤的80%以上。其中，胶质母细胞瘤（GBM，WHO Ⅳ级）约占脑胶质瘤的50%，是癌症治疗中最具挑战性疾病之一。大部分GBM患者中位数生存期仅14.6个月，5年生存率低于10%。临床上，手术切除和替莫唑胺（TMZ）辅助化疗联合放疗是目前GBM的一线治疗措施。然而，GBM具有广泛增殖、侵袭和迁移的特性，手术切除后易复发，且易产生治疗抵抗性。TMZ的治疗效果存在很大的个体差异，且容易发生固有的或获得性耐药，从而限制其在临床的运用。因此，临床上亟需寻找安全有效的GBM治疗策略及新型治疗药物。
本研究发现一类结构新颖的吲哚芳基甲烷类化合物具有较好的抗脑胶质瘤活性；其中，化合物4a（NMU-AG1）活性最优，并且具有良好的药物代谢性质和血脑屏障透过性。在脑胶质瘤荷瘤小鼠模型中，NMU-AG1能够显著缩小肿瘤体积，提高小鼠存活率。本团队与日本产业技术综合研究所（AIST）Horimoto Katsuhisa教授合作，采用人工智能药物筛选系统“Phospho-Totum”发现受体酪氨酸激酶ALK可能是NMU-AG1的潜在靶标。进一步研究表明，NMU-AG1是一种新型的ALK调节剂，它可能与ALK的胞外配体结合区相互作用，选择性诱导ERK介导的自噬和凋亡，从而发挥抗脑胶质瘤作用。
本研究工作为脑胶质瘤临床治疗提供新的干预靶标和候选药物。NMU-AG1作为原创抗脑胶质瘤候选药物分子（授权专利：ZL202010510170.X），具有较高的开发和转化价值。该项研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、江苏省双创博士培养计划项目等多项资金支持。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01090
（图文/陈冬寅、冯黎黎；审核/陈宏山）
